恩施自治州域固定形成于1936年。春秋为巴子国地；战国为楚地；秦属黔中郡；汉属南郡、武陵郡；三国先属蜀，后属吴建平郡、武陵郡；两晋与南北朝宋、齐、梁、北周属建平郡、天门郡、武陵郡、信陵郡、秭归郡、业州军屯郡、清江郡；隋属巴东郡巴东县，清江郡清江县、开夷县、建始县；唐属归州巴东县，施州清江县、建始县；五代先后为前、后蜀所据；宋属归州巴东县，施州清江县、建始县及辰州、富州、高州、定州等许多小羁糜州；元属归州巴东县、施州建始县，南部少数民族地区实行土司制度，先后置散毛、唐崖、金峒、龙潭、忠建、毛岭、施南等土司；元末明玉珍据蜀时本区为其所控制；明属夔州建始县、归州巴东县、施州卫军民指挥使司，南部地区仍实行土司制度，设有容美宣慰司，施南、散毛、忠建3个宣抚司，9个安抚司，13个长官司，5个蛮夷长官司；清初沿用明制，雍正六年(1728年)裁施州卫，设恩施县，辖区未变，雍正十三年改土归流，置施南府，辖恩施县、宣恩县、来凤县、咸丰县、利川县，乾隆元年(1736年)，夔州建始县划归施州，巴东县、鹤峰州属宜昌府；中华民国元年(1912年)废府设道存县，民国四年设荆南道，治所恩施县，辖恩施、建始、宣恩、来凤、咸丰、利川六县，民国十五年改荆南道为施鹤道，鹤峰州改县划入施鹤道，民国十七年改设鄂西行政区，民国二十一年改为第十行政督察区，巴东县划入，州域始为八县之治。民国二十五年改为第七行政督察区，辖区未变。1949年11月6日恩施县城解放，建立湖北省恩施行政区，置专员公暑。1983年8月19日，国务院批准撤销恩施地区行政公署，成立鄂西土家族苗族自治州。1993年4月，鄂西土家族苗族自治州正式更名为恩施土家族苗族自治州，辖恩施市、利川市、建始县、巴东县、宣恩县、咸丰县、来凤县、鹤峰县等六县二市。